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Identificazione di una sostanza ossidante rilasciabile dal tappo di gomma di una siringa clinica

I materiali polimerici monouso sono sempre più utilizzati in varie fasi di lavorazione biofarmaceutiche.Ciò può essere attribuito principalmente alla loro vasta gamma di applicazioni e alla flessibilità e adattabilità ad esse associate, nonché ai costi relativamente bassi e al fatto che non è richiesta una convalida della pulizia.[1][2]

Generalmente, in condizioni di utilizzo normali, i composti chimici che migrano vengono definiti “solubili”, mentre i composti che migrano in condizioni di laboratorio esagerate sono spesso definiti “estraibili”.La presenza di sostanze rilasciabili può essere particolarmente preoccupante per quanto riguarda l'industria medica, poiché le proteine ​​terapeutiche sono spesso soggette a modifiche strutturali potenzialmente causate dalla presenza di contaminanti, se portano gruppi funzionali reattivi.[3][4]La lisciviazione dai materiali di somministrazione può essere considerata un rischio elevato, sebbene la durata del contatto potrebbe non essere molto lunga rispetto alla conservazione a lungo termine del prodotto.[5]
Per quanto riguarda i requisiti normativi, il Titolo 21 del Codice dei regolamenti federali degli Stati Uniti stabilisce che le attrezzature di produzione[6] e le chiusure dei contenitori[7] non devono alterare la sicurezza, la qualità o la purezza di un farmaco.Di conseguenza, al fine di garantire la qualità del prodotto e la sicurezza dei pazienti, la presenza di questi contaminanti, che possono avere origine dalla grande quantità di materiali a contatto con DP, deve essere monitorata e controllata durante tutte le fasi di lavorazione, durante la produzione, lo stoccaggio e la somministrazione finale.
Poiché i materiali per la somministrazione sono generalmente classificati come dispositivi medici, fornitori e produttori spesso determinano e valutano la presenza di migranti chimici in base all'uso previsto di un particolare prodotto, ad esempio, per le sacche per infusione, solo la soluzione acquosa contenuta, ad esempio, lo 0,9% (w /v) NaCl, viene esaminato.Tuttavia, è stato precedentemente dimostrato che la presenza di ingredienti della formulazione con proprietà solubilizzanti, come la stessa proteina terapeutica o tensioattivi non ionici, può modificare e aumentare la tendenza alla migrazione dei composti non polari rispetto alle semplici soluzioni acquose.[7][8 ]
Lo scopo del presente progetto era quindi identificare i composti potenzialmente liscivianti da una siringa clinica comunemente utilizzata.Pertanto, abbiamo eseguito studi simulati sulla lisciviabilità in uso utilizzando PS20 acquoso allo 0,1% (p/v) come soluzione surrogata DP.Le soluzioni leachables ottenute sono state analizzate mediante approcci analitici standard sugli estraibili e sui leachables.I componenti della siringa sono stati smontati per identificare la principale fonte di rilascio lisciviabile.[9]
Durante uno studio sulle sostanze rilasciabili in uso su una siringa monouso utilizzata clinicamente e certificata CE, un composto chimico potenzialmente cancerogeno41, vale a dire 1,1,2,2-tetracloroetano, è stato rilevato in concentrazioni superiori alla soglia di valutazione analitica derivata dall'ICH M7 (AET ).È stata avviata un'indagine approfondita per identificare il tappo di gomma contenuto come fonte primaria di TCE.[10]
In effetti, potremmo dimostrare inequivocabilmente che il TCE non è un materiale lisciviabile dal tappo di gomma.Inoltre, l'esperimento ha rivelato che dal tappo di gomma fuoriusciva un composto finora sconosciuto con proprietà ossidanti, in grado di ossidare il DCM in TCE.[11]
Al fine di identificare il composto lisciviante, il tappo di gomma e il suo estratto sono stati caratterizzati con varie metodologie analitiche. Diversi perossidi organici, che possono essere utilizzati come iniziatori della polimerizzazione durante la produzione di materiali plastici, sono stati studiati per le loro capacità di ossidare il DCM in TCE. Per una conferma inequivocabile della struttura intatta del Luperox⑧ 101 come composto ossidante lisciviabile, è stata eseguita l'analisi NMR.Un estratto di gomma metanolica e uno standard di riferimento metanolico Luperox 101 sono stati evaporati a secchezza.I residui sono stati ricostituiti in metanolo-d4 e analizzati mediante NMR.È stato quindi confermato che l'iniziatore della polimerizzazione Luperox⑧101 è la sostanza ossidante lisciviabile del tappo di gomma della siringa monouso.[12]
Con lo studio qui presentato, gli autori mirano ad aumentare la consapevolezza sulla propensione alla lisciviazione chimica dai materiali di somministrazione utilizzati clinicamente, in particolare rispetto alla presenza di sostanze chimiche liscivianti “invisibili” ma altamente reattive.Il monitoraggio del TCE potrebbe quindi essere un approccio versatile e conveniente per monitorare la qualità della DP durante tutte le fasi di lavorazione e quindi contribuire alla sicurezza dei pazienti.[13]

Riferimenti

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Tecnologie monouso per la produzione biofarmaceutica.Tendenze Biotecnologie.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.Monouso nell’industria biofarmaceutica: una revisione dell’attuale impatto, sfide e limitazioni della tecnologia.Processo di produzione biologica alimentare.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Iniziative del gruppo di lavoro Leachables and Extractables del Product Quality Research Institute (PQRI) per i prodotti farmaceutici parenterali e oftalmici (PODP).PDA] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Impatto delle impurità residue e dei contaminanti sulla stabilità delle proteine.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Caratterizzazione quantitativa dei lavandini leachables nella lavorazione biofarmaceutica a valle.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] FDA, Food and Drug Administration degli Stati Uniti.21 CFR Sec.211.65, Costruzione di apparecchiature.Revisionato dal 1 aprile 2019.

[7] FDA, Food and Drug Administration degli Stati Uniti.21 CFR Sec.211.94, Contenitori e chiusure di prodotti farmaceutici.Revisionato dal 1 aprile 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Uso di soluzioni modello binario etanolo/acqua per imitare l'interazione tra un materiale plastico e formulazioni farmaceutiche.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] Gruppo operativo BioPhorum BPOG.Guida alle migliori pratiche per l'analisi degli estraibili di componenti polimerici monouso utilizzati nella produzione biofarmaceutica.BioPhorum Operations Group Ltd (pubblicazione online);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Interazioni chiave dei tensioattivi nelle formulazioni proteiche terapeutiche: una revisione.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti, Food and Drug Administration FDA, Centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci CDER, Centro per la valutazione e la ricerca biologica CBER.Guida per l’industria – valutazione dell’immunogenicità

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Effetti di superfici e sostanze rilasciabili sulla stabilità dei prodotti biofarmaceutici.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.La degradazione dei polisorbati 20 e 80 e il suo potenziale impatto sulla stabilità dei prodotti bioterapeutici.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.